新研究改造大肠杆菌，让其运送抗原激活免疫反

近日，在《自然》子刊上发表的一项研究中，我国学者通过对大肠杆菌进行基因工程改造，设计了一种细菌衍生的口服类肿瘤疫苗，该疫苗在小鼠多种癌症模型中显示出抗肿瘤疗效。

聂广军表示，接下来课题组的工作主要集中在两方面：一是对基于“细菌机器人”的口服类疫苗系统进一步完善，在更多的肿瘤抗原和模型中验证效果，抓紧推进其转化落地；二是利用“细菌机器人”尝试输运其他疾病的疫苗，甚至是药物，比如针对胃肠道病原微生物的疫苗、针对肠炎的药物等，进一步拓展其应用范围。

为消除这个隐患，研究者给肿瘤抗原基因加了一个“响应性开关”，有了这个开关，“细菌机器人”只有在阿拉伯糖（一种糖类物质）存在的情况下，才进行肿瘤抗原基因的表达。这样，就可以通过口服阿拉伯糖的方法对“细菌机器人”的肠道内行为进行控制，让它不至于失控。在动物模型实验中，研究人员在小鼠口服“细菌机器人”24小时后，会给小鼠喝一些“糖水”。

采用口服“细菌机器人”的方式在肠道原位产生带有肿瘤抗原的OMV，不仅解决了上皮屏障难以逾越的问题，也克服了复杂消化道环境带来的困难。“最初，我们采用了直接口服OMV的方式，但发现OMV无法高效地抵达肠道部位，因此才考虑口服‘细菌机器人'的方式。因为，相比OMV，大肠杆菌本身就是肠道定植菌群，耐受程度更高。”聂广军表示。

聂广军介绍，其课题组长期关注利用纳米技术和生物技术开发治疗肿瘤的新方法，因此在口服类疫苗技术体系方面，他们选择了肿瘤疫苗作为突破点。

“但是，对于口服类肿瘤疫苗来说，这种黏膜免疫的意义还有待进一步研究和探索。”聂广军提道。

什么是口服类肿瘤疫苗？口服类肿瘤疫苗有哪些优势，能解决患者什么问题？科技日报记者就此专访了上述研究团队负责人之一、中国科学院国家纳米科学中心研究员聂广军。

“小时候吃的糖丸疫苗，实际上就是一种针对脊髓灰质炎的口服类疫苗。”聂广军说，有研究论文报道，目前科学家正在研发的口服新冠疫苗已经在动物实验中初步获得显著效果。

再者，口服类疫苗在实际应用方面也有一定优势。“相比于注射，口服方式要方便许多，普及接种速度更快，人们的依从性更高，而且也不需要专业人员进行接种，对社会资源的消耗会低很多。”聂广军说。

谈及口服类肿瘤疫苗的适用人群，聂广军表示：“从口服脊髓灰质炎疫苗的经验来看，绝大多数人都能接受口服类疫苗接种。当然，口服脊髓灰质炎疫苗是预防疾病的，而我们要做的口服类肿瘤疫苗，是用来治病的，使用者是患者。我们要结合患者对疫苗的耐受程度，对疫苗的剂量进行严格控制。是否有特定人群不适合口服类疫苗，还需要进一步研究验证。”

聂广军告诉记者，研究团队将大肠杆菌进行了基因改造，经过基因改造的大肠杆菌能在肠道内自己产生并分泌一种带有肿瘤抗原的囊泡——细菌外膜囊泡（OMV），OMV就像卡车一样，会把载有的肿瘤抗原带到肠道上皮屏障下的免疫细胞附近，从而将这些肿瘤抗原传递给免疫系统，激活体内的抗肿瘤免疫反应。聂广军团队把这种按照他们的设计在体内自主工作的大肠杆菌称为“细菌机器人”。

“当然，免疫系统的过度激活也是一种潜在的风险，因此需要临床前研究和临床试验来确定口服类疫苗的剂量，确保免疫反应处在机体能够承受的范围内。”聂广军补充道。

“不过，这些‘细菌机器人'在肠道内的存活时间是有限的。”聂广军告诉记者，据他们观察，在口服72小时后，这些“细菌机器人”就会被排泄掉或被降解掉；此外，没有阿拉伯糖这种糖类物质存在，“细菌机器人”就和肠道内的其他共生细菌一样。

相比于注射类疫苗，口服类疫苗主要有3方面优势。

“细菌机器人”是口服类肿瘤疫苗的核心组成，它们能在肠道内不断产生带有肿瘤抗原的OMV。这一方面会引起机体免疫反应抵御肿瘤，但另一方面，不断的免疫刺激也会导致免疫耗竭和耐受。

首先，口服类疫苗激活的免疫反应程度可能更强。“注射类疫苗一般只能通过注射部位周边的引流淋巴结进行免疫刺激，这个范围相对有限。而肠道实际上含有机体70%左右的免疫细胞，是体内最大的免疫器官之一。假如能够通过口服疫苗的方式，对肠道内的免疫细胞进行刺激，这样激活的免疫反应会非常强。”聂广军说。

文章来源：《中国疫苗和免疫》 网址: http://www.zgymhmy.cn/zonghexinwen/2022/0518/2470.html